Инвазивные процедуры у пациентов при антикоагулянтной и антиагрегантной терапии

А. Финкельштейн (Andrey Finkelshteyn)
врач-стоматолог, специалист (Израиль)

Врачи-стоматологи все чаще сталкиваются с пациентами пожилого возраста, которые принимают антикоагулянты или антиагреганты. Применение препаратов «разжижающих» кровь является важным звеном первичной и вторичной профилактики таких сердечно-сосудистых осложнений как инфаркт миокарда, ишемический инсульт и острый коронарный синдром. Большинство исследований и мета-анализов подтверждают повышение риска кровотечений во время хирургических вмешательств на фоне приема антикоагулянтов/антиагрегантов.

При планировании хирургических манипуляций, оперирующим врачам приходится соизмерять индивидуальный риск периоперационных кровотечений и тромботических осложнений у таких пациентов. С одной стороны, прекращение антикоагулянтной и антиагрегантной терапии приводит к увеличению риска тромбоэмболических осложнений, с другой стороны, на фоне приема антикоагулянтов и антиагрегантов высока вероятность периоперационных геморрагических осложнений.

Полезно будет вспомнить физиологические механизмы гемостаза для того, чтобы понять механизм действия назначаемой таким больным антиагрегантной или антикоагулянтной терапии.

Физиология гемостаза

Различают клеточные и плазменные факторы свертывания крови. К клеточным факторам относятся тромбоциты, a к плазменным — белки и ферменты, участвующие в процессе коагуляции крови. Плазменные факторы свертывания синтезируются в печени и циркулируют в крови в неактивной форме.

Остановка кровотечения происходит в 3 этапа и участвуют в нем как сосуды и тромбоциты, так и плазменные факторы свертывания:

• Временный (первичный) спазм сосудов (VascularPhase).
• Образование нестабильной, рыхлой тромбоцитарной пробки за счёт адгезии и агрегации тромбоцитов (PlateletPhase).
• Ретракция (сокращение и уплотнение) тромбоцитарной пробки за счет нитей фибрина (CoagulationPhase).

Первичный гемостаз (сосудисто-тромбоцитарный)

При повреждении сосудистой стенки происходит обнажение субэндотелиальных структур (коллагеновых волокон и базальной мембраны), что приводит к немедленной активации тромбоцитов. Активированные тромбоциты присоединяются к повреждённым тканям и  друг другу, формируя агрегаты, преграждающие путь к потере крови. Появляется рыхлая тромбоцитарная пробка.

Вторичный гемостаз (коагуляционный)

Сформировавшаяся тромбоцитарная пробка (без последующего образования фибрина) способна лишь временно остановить кровотечение, и если не произойдет уплотнение тромбоцитарного тромба с помощью нерастворимого фибрина, то такой тромб через несколько часов распадетс. Одновременно с активацией тромбоцитов происходит активация плазменных факторов свертывания (вторичный гемостаз). Цель: стабилизация первичной тромбоцитарной пробки за счёт образования сетей фибрина и образование плотного и стабильного фибринового сгустка.

Клиническое значение:

• если нарушения присутствуют на этапах первичного гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного) например, тромбоцитопения (< 50,000 клеток/мм3) или прием антиагрегантных препаратов (Аспирин, Плавикс), то следует ожидать длительное и непрерывное кровотечение во время и сразу после хирургического вмешательства (из-за нарушения образования первичной тромбоцитарной пробки);
• если же нарушения присутствуют на этапах вторичного гемостаза (коагуляционного), а первичный гемостаз не нарушен (например, приём антикоагулянтов) проблемы с кровотечением будут обнаружены только через несколько часов, или даже на следующий день, после хирургического вмешательства (когда пациент уже не в клинике).

Антиагрегантные препараты (препараты нарушающие первичный гемостаз) 

Ацетилсалициловая кислота (АСК) 

Египетские папирусы, которые датируются приблизительно 1550 годами до н. э., упоминают использование отвара из листьев ивы белой при многих заболеваниях. Гиппократ назначал экстракт коры ивы при головной боли и лихорадке. Ива — первый источник аспирина. Ацетилсалициловая кислота, активный ингредиент Аспирина, была синтезирована из коры ивы Эдвардом Стоуном в 1897 году. Век лекарства короче, чем век человека и многие из них быстро устаревают. Но Аспирин не только не устарел за последнюю сотню лет, он еще и продемонстрировал новые качества. Кажется, он лечит все болезни — от простуды до инсульта.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) в течение многих лет является золотым стандартом антиагрегантной терапии. Аспирин в низких дозах (40-100 мг) необратимо блокирует действие фермента циклооксигеназы-1 в тромбоцитах с последующим уменьшением образования тромбоксана А2, являющегося мощным вазоконстриктором и проагрегантом. Поскольку АСК блокирует ЦОГ-1 необратимо, антиагрегантный эффект сохраняется на протяжении жизненного цикла тромбоцита (7–10 дней). Способность необратимо блокировать ЦОГ-1 тромбоцитов выгодно отличает АСК от других нестероидных противовоспалительных препаратов, антиагрегантное действие которых является кратковременным [1]. Учитывая вышесказанное, хотел бы обратить внимание на следующий клинический момент.

Что происходит, когда стоматолог назначает НПВП пациенту принимающему Аспирин? Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что приём препаратов из группы НПВС может отменить или существенно уменьшить кардиопротективный эффект аспирина.

Почему? Аспирин и НПВП конкурируют за один и тот же субстрат – ЦОГ 1. Следовательно, при параллельном назначении часть тромбоцитов будет обратимо связана с НПВП, а другая часть — необратимо с ацетилсалициловой кислотой. Через несколько часов тромбоциты, которые были временно инактивированы препаратами НПВП, восстановят свою функцию и пациент останется без кардиопротективного действия.

Какие анальгетики противопоказаны, а какие являются препаратом выбора у таких пациентов можно подробно узнать из моих лекций.

В исследовании RISK(ResearchonInstabilityinCoronaryarterydisease) при назначении АСК в дозе 75 мг/сут больным нестабильной стенокардией, риск развития инфаркта миокарда уменьшился на 50% [2]. В другом исследовании у больных острым ИМ эффективность АСК (160 мг/сут) оказалась сопоставимой с эффективностью тромболитической терапии [3].

Многие пациенты получают двойную антитромбоцитарную терапию (Аспирин + Клопидогрел). При остром коронарном синдроме, а также после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или установки стента, АСК, как правило, назначается в комбинации с Клопидогрелом. Согласно многочисленным исследованиям, прекращение антитромбоцитарной терапии у пациентов с активным стентом коррелирует с 90-кратным увеличением риска тромбоза стента [4]. В литературе также задокументированы тромбоэмболические осложнения со смертельным исходом на фоне самовольной отмены стоматологом приема антикоагулянтных/антитромбоцитарных препаратов перед хирургической манипуляцией. Риск кровотечений на фоне двойной антитромбоцитарной терапии во время хирургических вмешательств резко возрастает.

Клопидогрел (Плавикс) 

Агрегация тромбоцитов — это процесс, который потребляет энергию. Эту энергию получают тромбоциты от специального энергоносителя клеток, аденозиндифасфата (АДФ). Для этого аденозиндифасфату необходимо прикрепиться к специальному месту связывания (рецептору).

Клопидогрел необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита, в связи с чем, тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всей жизни, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 дней).

Блокаторы АДФ-рецепторов используют, при непереносимости АСК или если Аспирин не действует в достаточной степени. По сравнению с АСК, пациенты, принимающие Клопидогрел, более склонны к кровотечениям и образованию гематом.

Антикоагулянты (препараты нарушающие вторичный гемостаз)

Варфарин 

Помимо антиагрегантов на процесс тромбообразования могут влиять антикоагулянты — препараты, препятствующие активации плазменных факторов свертывания. Исследования, выполненные до широкого внедрения антикоагулянтной терапии, продемонстрировали высокую частоту тромбообразования (до 50%) в полости левого желудочка в постинфарктном периоде [5]. Причиной возникновения тромбов является не активация тромбоцитов, а локальное нарушение сократимости миокарда (нарушение реологических свойств крови), что в свою очередь активирует плазменные факторы свертывания. Простыми словами, тромбоциты здесь ни при чем, и антиагреганты не помогут. Показания к антикоагулянтной терапии: профилактика артериальных и венозных эмболий кардиогенного происхождения у больных с мерцательной аритмией (atrialfibrillation), после протезирования клапанов сердца, после обширного трансмурального ИМ у больных с пристеночным тромбозом левого желудочка и т. д.

Витамин К играет важную роль в продукции многих плазменных факторов свертывания. Варфарин блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания крови, а именно, факторов II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свёртываемости замедляется.

Варфарин имеет узкое терапевтическое окно и требует индивидуального подбора дозы. Довольно трудно поддерживать оптимальный уровень препарата в крови при длительном амбулаторном лечении. Он взаимодействует со многими лекарствами. Большая группа фармакологических препаратов может усиливать или ослаблять действие Варфарина. Взаимодействие Варфарина с овощами зеленого цвета, содержащими большое количество витамина К, снижает его эффективность. Все это диктует необходимость регулярного мониторинга антикоагулянтов, что крайне затрудняет их применение на территориях, где такой мониторинг не организован или некачествен.

Для контроля за действием непрямых антикоагулянтов обычно используют INR (International Normalized Ratio), или международное нормализованное отношение (MHO). Интервал рекомендуемого INR (МНО) у больных с ССЗ варьируется в зависимости от заболевания, но все сердечные заболевания находятся в пределах 2-3,5. INR(МНО), выходящее за пределы рекомендуемого уровня, резко увеличивает риск геморрагических осложнений.

Препараты антикоагулянты нового поколения 

Ривароксабан (Ксарелто), Апиксабан (Эликвис) и Дабигатран (Прадакса) 

Несмотря на то, что Варфарин является популярным пероральным антикоагулянтом на протяжении более 50 лет, он имеет множество ограничений, таких как: высокая индивидуальная чувствительность и непредсказуемость антикоагулянтного эффекта, лекарственные взаимодействия, узкий терапевтический диапазон, необходимость подбора дозы и постоянного контроля МНО. Все это резко снижает приверженность к лечению и увеличивает риск тяжелых геморрагических осложнений.

Поэтому в последние годы FDAбыли одобрены новые антикоагулянты, которые более безопасны и имеют широкий терапевтический диапазон по сравнению с их предшественниками.

Уйти от проблемы контроля МНО сегодня позволяет новое поколение антикоагулянтов, которые успешно заменяют собой Варфарин во многих ситуациях (кардиологии, профилактике и лечении тромбозов глубоких вен конечностей, в терапии и профилактике инсультов). Речь идет о трех основных препаратах: Ривароксабан (Ксарелто), Апиксабан (Эликвис) и Дабигатран (Прадакса).

Ингибиторы фактора Xa (Эликвис и Ксарелто) связываются непосредственно с активным сайтом фактора Ха, что приводит к блокированию общего пути коагуляции. Это приводит к уменьшению образования тромбина, что, в свою очередь, ингибирует образование сгустка и активацию тромбоцитов.

Прямые ингибиторы тромбина (Прадакса) специфически и обратимо связываются с активным центром тромбина. За счет ингибирования тромбина происходит уменьшение образования фибринового сгустка и агрегации тромбоцитов.

Стандартным тестом для мониторинга пациентов «на Варфарине» является протромбиновое время или МНО, в то время как стандартным тестом мониторинга пациентов принимающих гепарин является активированное частичное тромбопластиновое время или АЧТВ. К сожалению, на сегодняшний день нет лабораторных тестов для мониторинга больных принимающих НОАК. В настоящее время рутинный лабораторный контроль у пациентов, принимающих новые оральные антикоагулянты (НОАК) не принят, вследствие доказанной эффективности фиксированных доз. Поэтому реальную степень гипокоагуляции у таких больных определить практически невозможно, что крайне усложняет тактику ведения при хирургических манипуляциях в полости рта. НОАК разрабатывались как удобная для врача и пациента альтернатива антагонистам витамина К (АВК), не требующая регулярного посещения лабораторий.

Стоматологический прием 

Факторы, влияющие на принятие решений:

• масштаб запланированной операции;
• степень гипокоагуляции (монотерапия, двойная антитромбоцитарная терапия, Гепарин, Варфарин, НОАК, и т. д.);
• топографическая анатомия оперируемой области.

К оперативным вмешательствам в полости рта с наиболее высоким риском возможного кровотечения относятся:

1. 1. Синус-лифтинг.
   2. Инвазивные процедуры в области дна полости рта.
   3. Удаление ретинированных и дистопированных зубов мудрости.

Оценка риска тромбоэмболии (зависит от заболевания и требует консультации с лечащим врачом).

Стратификация риска в периоперационном периоде

По степени риска и объему все хирургические вмешательства можно разделить на 3 группы:

• низкий риск кровотечения (одиночные удаления);
• средний риск кровотечения (множественные удаления до 5 зубов, установка 1-3 имплантатов);
• высокий риск кровотечения (множественные удаления более 5 зубов, хирургическое удаление ретенированных зубов, установка более 3 имплантатов, аугментация твердых и мягких тканей).

Пациент, принимающий антиагреганты

Монотерапия 

Последние исследования показали, что базовых хирургических навыков и локальных мер по остановке кровотечения достаточно, чтобы справится с кровотечением. Антиагрегантная монотерапия не представляет собой серьезного риска во время или после хирургических манипуляций.

Рекомендации [6]: категорически не рекомендуется прерывать приём пероральных антиагрегантов при амбулаторных стоматологических вмешательствах, включая хирургические манипуляции.

Двойная антитромбоцитарная терапия после имплантации стентов у пациентов со стабильной ИБС или при остром коронарном синдроме (ОКС) 

Кардиологи рекомендуют прием двойной антитромбоцитарной терапии как минимум в течение шести недель после имплантации металлического (неактивного) стента, и в течение 12 месяцев после эпизода ОКС или имплантации стента с лекарственным прикрытием (активного стента).

Рекомендации [7]: дентоальвеолярные хирургические вмешательства с низким риском не требуют каких-либо изменений в плане лечения.

Дентоальвеолярные хирургические вмешательства со средним риском кровотечения требуют консультации кардиолога по поводу временной отмены одного из препаратов перед хирургической процедурой (монотерапия не представляет серьезного риска). Если нет возможности отменить один из препаратов, можно выполнить хирургическую манипуляцию поэтапно: разделить хирургическую манипуляцию со средним риском кровотечения на несколько меньших по объему вмешательств.

Дентоальвеолярные хирургические вмешательства с высоким риском кровотечения требуют консультации кардиолога по поводу временной отмены одного из препаратов перед хирургической процедурой. Если нет возможности отменить один из препаратов, следует отсрочить большие хирургические операции на 1 год.

Антикоагулянтная терапия в анамнезе 

1. Варфарин. Из-за непредсказуемости антикоагулянтного эффекта лечение варфарином требует регулярного мониторинга. Многие пациенты могут находиться за пределами целевых значений и представляют серьезную опасность.

Рекомендации [6]: мониторингINR(МНО) 24-48 часов перед хирургической процедурой. Если 2< INR(МНО) <3,5 назначаются плановые хирургические манипуляции с применением локальных мер остановки кровотечения (низкий риск неконтролируемых кровотечений).

Если INR(МНО) > 3,5 или <2 необходимо поставить в известность лечащего врача. Плановые хирургические манипуляции возможны только после коррекции значений INR(МНО).

2. НОАК (Ксарелто, Прадакса). Выполнение инвазивныхпроцедур, ассоциированных cнизким риском кровотечений возможно без отмены НОАК. Рекомендуется не назначать пациента в течение 3-4 часов после приёма препарата, когда тот достигает пиковой концентрации в плазме крови.

Когда лучше всего проводить оперативные вмешательства?

Рекомендуется, как и для низкомолекулярных гепаринов, соблюдать минимальный интервал времени в 12 часов после последней дозы (таблетка вечером, операция на следующее утро).

Если всё-таки планируется обширная хирургическая манипуляция (к примеру, установка более 5 имплантатов с проведением двустороннего синус-лифтинга), тогда прием НОАК может быть прекращен за 24-48 часов до операции (с разрешения лечащего врача!) После хирургического вмешательства прием НОАК можно возобновить через 6-12 часов [8].